Cell：治療自身免疫疾病的新希望！調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的“酸堿平衡”

試想一下，如果治療復(fù)雜的自身免疫疾病就像調(diào)節(jié)一杯檸檬水的酸度一樣簡(jiǎn)單，那該有多神奇？聽起來像是科幻小說的情節(jié)，但最新的研究發(fā)現(xiàn)這或許真的有可能。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“ArfGAP2 promotes STING proton channel activity, cytokine transit, and autoinflammation”的研究報(bào)告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們?nèi)〉昧艘豁?xiàng)突破性的研究發(fā)現(xiàn)，揭示了一種可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酸堿平衡來治療自身免疫疾病的新方法，這一發(fā)現(xiàn)不僅為罕見病患者帶來了希望，也為整個(gè)免疫學(xué)領(lǐng)域開辟了新的研究方向。

自身免疫疾病是一類復(fù)雜的疾病，患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織，從而導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷；這些疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，其會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在這些疾病中，一種名為STING的蛋白被認(rèn)為是引發(fā)炎癥的關(guān)鍵因素，當(dāng)STING蛋白因基因突變而功能失調(diào)時(shí)就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。

其中一種與STING相關(guān)的罕見疾病是使嬰兒期發(fā)病的STING相關(guān)血管?。⊿AVI），這種疾病因STING蛋白突變而引起，其主要影響機(jī)體皮膚、肺部和其它重要器官，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥。自1980年以來，全球已有超過50例SAVI病例被診斷，但目前的治療選擇非常有限，許多患者在20歲之前就去世了，因此找到一種有效的治療方法對(duì)于這些患者來說至關(guān)重要。

STING蛋白的主要功能之一是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)高爾基體的酸堿度，高爾基體是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)處理、包裝和運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)和脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而細(xì)胞因子（一種對(duì)免疫系統(tǒng)生長和活動(dòng)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)）也是通過高爾基體運(yùn)輸?shù)摹Ｒ虼烁郀柣w酸堿度的變化會(huì)影響細(xì)胞因子的運(yùn)輸，進(jìn)而影響免疫系統(tǒng)。文章中，研究人員通過基因篩查發(fā)現(xiàn)，一種名為ArfGAP2的“輔助”蛋白在調(diào)節(jié)STING的質(zhì)子通道活性和高爾基體酸堿度方面起著關(guān)鍵作用。Jonathan Miner博士表示，我們已經(jīng)知道STING可以調(diào)節(jié)高爾基體的酸堿度，但具體機(jī)制一直不清楚；而通過分析SAVI患者的全基因組，我們發(fā)現(xiàn)，ArfGAP2會(huì)直接影響STING的功能。

隨后，研究人員通過小鼠模型驗(yàn)證了ArfGAP2的治療潛力；當(dāng)通過基因編輯刪除ArfGAP2時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)，STING的活性顯著降低，同時(shí)小鼠模型機(jī)體中的炎癥和自身免疫活動(dòng)也大幅減少，這就表明，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酸堿度可能成為治療自身免疫疾病的新途徑。

本文研究的意義不僅限于SAVI這種罕見病，STING蛋白還涉及數(shù)百種其它疾病，包括某些類型的狼瘡和視網(wǎng)膜血管病伴腦白質(zhì)腦病（RVCL）。研究者表示，本文研究不僅揭示了自身免疫疾病的遺傳基礎(chǔ)，還為改善數(shù)百萬人的生活開辟了新的治療途徑。研究人員希望未來能夠開發(fā)出能夠臨床應(yīng)用的療法，例如通過小分子藥物來抑制ArfGAP2的功能；這種藥物可能像服用普通藥片一樣簡(jiǎn)單為患者提供一種便捷的治療選擇。

這項(xiàng)研究不僅為罕見病患者帶來了希望，也為整個(gè)免疫學(xué)領(lǐng)域提供了新的視角。通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡，研究人員或許就能找到一種全新的治療自身免疫疾病的方法，這一發(fā)現(xiàn)提醒我們，有時(shí)候最復(fù)雜的疾病可能有一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的解決方案。正如Miner博士所說：“令人驚訝的是，細(xì)胞內(nèi)一個(gè)微小細(xì)胞器的酸堿度竟然能產(chǎn)生如此巨大的影響。未來，隨著更多研究的深入，我們或許能夠通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的“酸堿平衡”來治療更多疾病，為患者帶來新的希望?！保?a style="box-sizing: border-box; background-color: transparent; color: rgb(35, 35, 35); text-decoration-line: none; transition: 0.2s;">生物谷Bioon.com）