《胃腸病學(xué)》：首都醫(yī)科大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸炎誘發(fā)抑郁的新機(jī)制！

炎癥性腸病（IBD）患者出現(xiàn)心理障礙的可能性較高，與抑郁癥的合并患病率為25.2%，且活動(dòng)性IBD患者中的這個(gè)比例更高，達(dá)到38.9%。心理疾病會(huì)進(jìn)一步對(duì)IBD疾病結(jié)局和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

多種T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾病與抑郁癥存在共病關(guān)系，抑郁癥患者表現(xiàn)出顯著的T細(xì)胞活化。在免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用過程中，多種細(xì)胞因子起到關(guān)鍵作用。

來自首都醫(yī)科大學(xué)的張棟/田丹/宗曄研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步討論了腸道免疫與腦部疾病之間的關(guān)系。

研究結(jié)果顯示，IBD患者和結(jié)腸炎小鼠的抑郁癥狀嚴(yán)重程度與CD8+T細(xì)胞穿孔素水平存在顯著相關(guān)性。從機(jī)制上說，在IBD結(jié)腸浸潤(rùn)過程中，CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生穿孔素和顆粒酶B，刺激結(jié)腸上皮細(xì)胞表達(dá)CXCL9，并進(jìn)一步導(dǎo)致血漿和腦脊液CXCL9水平升高，通過CXCR3-HSPA5軸誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而引發(fā)抑郁。

穿孔素缺失可以抑制結(jié)腸炎誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為。

研究發(fā)表在《胃腸病學(xué)》雜志上。

研究共分析了64名結(jié)腸炎患者和70名健康對(duì)照的抑郁癥狀評(píng)分和腸炎進(jìn)展（QIDS和SCCAI），發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，結(jié)腸炎患者的QIDS評(píng)分更高，抑郁癥狀與腸炎進(jìn)展呈正相關(guān)。

由于IBD患者中可以觀察到明顯的腸道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，研究人員推測(cè)抑郁發(fā)生可能源于腸道組織變化。基因富集分析顯示，穿孔素（Prf1基因編碼）和顆粒酶B（GzmB編碼）水平與抑郁癥評(píng)分呈正相關(guān)。CD8+T細(xì)胞是結(jié)腸中穿孔素的主要來源。

穿孔素缺失減少結(jié)腸炎誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為

在接受DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎后，穿孔素缺失小鼠與野生型小鼠相比，炎癥和抑郁樣行為均有所減輕，表現(xiàn)為體重下降減少、腸道損傷減輕以及強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中的絕望行為減少。

接下來，研究人員分析結(jié)腸炎誘導(dǎo)抑郁小鼠和穿孔素缺失小鼠的結(jié)腸組織轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)了3個(gè)差異表達(dá)基因，其中Cxcl9是唯一的趨化因子基因。結(jié)腸炎誘導(dǎo)抑郁小鼠以及伴有嚴(yán)重抑郁癥狀的UC患者中，血漿CXCL9濃度升高；使用CXCL9抗體后，小鼠的抑郁癥狀有所緩解，但是結(jié)腸炎癥狀未受影響。

EpCAM+腸道上皮細(xì)胞是CXCL9的主要來源。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的穿孔素刺激并沒有辦法促進(jìn)CXCL9表達(dá)，而是GZMB和穿孔素協(xié)同作用，才能顯著上調(diào)CXCL9水平。在CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，缺乏穿孔素或GZMB確實(shí)使CXCL9的表達(dá)減少，但是二者同時(shí)缺失時(shí)，CXCL9的表達(dá)下調(diào)更加顯著。

穿孔素和GZMB協(xié)同促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞中CXCL9表達(dá) 

那么，腸道組織中發(fā)生的變化是如何對(duì)大腦產(chǎn)生影響的呢？在調(diào)節(jié)情緒和抑郁樣行為的關(guān)鍵腦區(qū)，海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮層中，主要有4個(gè)基因在抑郁或非抑郁結(jié)腸炎小鼠中發(fā)生變化。其中HSPA5位于CXCL9受體CXCR3的下游，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的關(guān)鍵蛋白。

在結(jié)腸炎小鼠中，穿孔素缺失導(dǎo)致CXCL9水平下降，并且減輕了小鼠抑郁樣行為和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。外源性注射CXCL9，會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元HSPA5表達(dá)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

總的來說，研究闡明了腸道炎癥加劇抑郁癥狀的潛在機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了新的腸腦軸通訊因子——結(jié)腸CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的穿孔素。穿孔素或CXCL9或許可以成為IBD患者精神共病的潛在治療靶點(diǎn)。